个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则(3)
个性化医疗器械的有效期还应当满足临床交付时限的要求。
6.动物实验
6.1实验设计原则
如无法论证申报产品的关键性能指标（如理化性能、多孔结构特征等）、适用范围与境内已上市产品具有一致性，可以使用适当的动物模型对产品性能进行临床前评价。以观察多孔结构产品骨整合效果为例，临床前动物实验的设计应当考虑如下几个方面：
6.1.1动物模型的选择：选择的动物模型应当能代表该产品的适用范围/适应症、推荐使用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对实验结果的影响。动物模型应当选择骨骼成熟的动物。动物模型使用遵循预期用途的近似原则。
6.1.2实验分组：实验设计应当进行合理分组，注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。可包括实验组、同类产品对照组、假手术组。
6.1.3对照样品的选择：可选用境内已上市同类产品作为同类产品对照组的样品，建议对照样品的形状、尺寸、适用范围与实验样品近似。
6.1.4观察期的选择：应当根据产品预期用途（如骨整合情况）设置观察时间点，通常需设置多个观察时间点。
6.1.5观察指标的选择：根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况进行评价。
6.2实验报告应当包含的项目和内容
6.2.1实验目的
申请人根据产品的设计特征和预期适用范围，确定实验目的。对于多孔结构产品，证明增材制造多孔结构可与周围骨形成骨整合。
6.2.2植入样品
提供实验样品和对照样品在理化表征、加工过程、灭菌方法等方面的比较信息，论述对照样品的选择理由。
6.2.3实验动物
提供动物的种属、品系、来源、年龄、性别、体重、饲养环境和条件、动物饮食、动物健康状况（包括意外死亡）等信息。综合考虑观察时间点、各时间点观察指标、各观察指标所需样本量，计算所需的实验动物数量。
6.2.4动物模型
提供建模方法和过程，动物模型需涵盖疾病模型、解剖部位、植入尺寸、产品使用方法等信息。论述动物模型的选择理由。
6.2.5观察时间点
以列表的形式描述各观察时间点的观察指标。
6.2.6取样与样品制备
描述取样方法，记录每一观察时间点的取样动物数量、取出植入物数量。说明采用的组织学切片制备技术，图像分析软件的名称和版本号。
6.2.7实验结果
包括肉眼和显微镜观察。包括影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况。
6.2.8结果评价
报告应当包括对实验样品和对照样品植入后新骨形成、局部组织反应的综合评价及比较。
（十）产品技术要求
产品技术要求应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）进行编写。同时结合产品具体适用的指导原则或者相关国家标准、行业标准以及产品特点，明确保证产品安全、有效、质量可控的各项性能指标和检验方法。如对于髋关节假体，应当同时参考《髋关节假体系统注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第23号）和YY 0118的相关要求编写产品技术要求。
产品技术要求中指标应当针对终产品制定，且性能指标不应当低于产品适用的强制性国家标准和/或强制性行业标准，检验方法应当优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法，包括推荐性标准，应当注明相应标准的编号和年代号。
（十一）同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则
同一注册单元内所检测的产品应当是能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。原则上应当选择等效模型产品进行注册检验。
（十二）产品生产制造相关要求
1.个性化增材制造医疗器械医工交互条件
个性化增材制造医疗器械的生产和验证过程，特别应当对设计软件、打印设备、打印工艺、后处理工艺，以及原材料和产品的测试，以及清洗、包装和灭菌等方面进行控制。
1.1个性化增材制造软件、设备和材料
1.1.1软件
论证患者影像数据采集、处理、传输、三维建模、性能预测（如力学分析）相关软件的兼容性、容错及可重复性、数据正确性和完整性，确保实现预期性能。应当明确所使用软件名称和版本号。需经过医工交互平台或介质进行数据传递时，应当对平台、介质经过必要的验证。
与个性化增材制造医疗器械产品的设计、生产相关的关键软件，申请人应当定期对其有效性进行确认。当软件需要更新及升级时，也必须进行再次确认。
1.1.2设备
建立完善的设备安全确认、操作确认、性能确认等制度，确保符合要求的设备在合格的环境中被正确的使用。定期对设备的控制程序进行验证，阐述控制程序的验证方法，避免控制程序的错误而引起的不良后果。若设备的控制程序更新或升级，应当及时确认。
1.1.3材料
明确原材料和加工助剂、添加剂、交联剂的初始状态，包括材料或化学信息（通用名称、化学名称、商品名称、材料供应商等），以及材料参数和包含测试方法的材料分析证书，建立对其原材料化学成分的检验方法。原材料的化学成分与成品性能直接相关，如影响加工工艺的粉末形貌，粉末颗粒的粒径及其分布以及流动性、松装密度、氧含量等指标，应当符合适用的国际、国家和行业标准。
增材制造过程中，初始材料可能发生重大的物理和/或化学改变。因此，应当检测打印前后材料物理和化学参数的变化，评估对于终产品的影响。对于部分可回收、再利用的打印原材料，应当明确打印环境（热、氧气、湿度、紫外线等）对材料的化学成分和物理性能（粉末流动性、粒径等）的影响，论证工艺稳定性和临床可接受性，确定重复使用的次数以及新粉和旧粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用标准操作流程。
1.2打印工艺验证
根据产品的性能要求和预期用途，明确3D打印舱室环境以及材料成型关键参数，并论证合理性。同时，应当验证设备的稳定性。应当针对选用的增材制造工艺及工艺参数进行验证，证明满足预期性能。如工艺参数发生变化，应当论证其性能不低于原有要求。
研究下列参数对产品或组件的影像，包括器械或组件在打印空间中的放置位置、打印方向、打印层厚、器械间距、打印支撑物的位置、类型和数量等。
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