医用生物3D打印材料应用发展与展望(4)
2.5细胞参与的生物３Ｄ打印材料
作为前期研究，科学家们已经尝试用很多3D打印支架与细胞共培养，证明了细胞能够在多种3D打印支架上存活，并且比普通二维培养的效果要好。3D打印的ＰＣＬ支架已经被证明能与多种细胞共培养，这为将细胞与材料混合成“生物墨水”，共同打印出生物组织奠定了良好的基础。但是这仅仅是细胞与材料的二维作用，并没有直接将细胞置于打印系统中，只能称作是非直接细胞参与的生物3D打印。细胞直接参与的生物3D打印是一门多学科交叉综合的超级学科，需要利用生物学、医学、材料学、计算机科学、分子生物学、生物化学等多个学科的原理与技术，其中，打印材料的选择是亟需突破的难点之一。水凝胶是由高聚物的三维交联网络结构和介质共同组成的多元体系，作为新型的生物医用材料引起了研究者们的广泛关注。医用水凝胶具有良好的生物相容性，其性质组成与细胞外基质相类似，表面粘附蛋白质和细胞的能力弱，基本不影响细胞的正常代谢过程。水凝胶的存在可以进行细胞的保护、细胞间的黏合扩展及器官的构型。
因此，水凝胶成为包裹细胞的首选。医用水凝胶、生物交联剂（法）、活细胞共同组成生物3D打印所需的“生物墨水”。美国康奈尔大学的研究人员采用3D生物打印技术，利用Ⅰ型胶原蛋白水凝胶与牛耳活细胞组成的“生物墨水”，成功打印出了人体耳廓。无论是功能还是外表，这个耳廓均与正常人的耳廓十分相似。在后续培养过程中，胶原蛋白水凝胶与细胞相互作用良好，且在培养过程中慢慢降解并被细胞自身合成的细胞外基质所替代。接下来，他们将利用患者自身的耳朵细胞，打印人造耳廓并进行移植。这一消息令人对医疗整形行业的未来产生无限的遐想。
医学界目前使用的人造耳廓主要分为两类：
一是由类软骨的人造材料制成，其缺点是质感与人耳差异较大；
二是通过取出患者部分肋部软骨“雕刻”新的耳廓，这种方法不仅会给患者造成不小的肉体伤害，而且其美观及实用程度也严重受制于医生的“雕刻技术”。
3D生物打印技术制成的人造耳廓，则没有上述之虞。器官３Ｄ打印是科学家们一直追求的梦想之一，目前器官打印已经被当作概念股炒作上市，吸引了很多眼球，但3D打印还处于刚刚起步阶段，还有很多问题需要解决，尤其是复杂器官的3D打印存在更为巨大的挑战，材料与调节细胞有序地组合、器官内部血管构建、神经系统构建的生长因子的相容是器官打印最难解决的困难。通过3D打印设备将生物相容性细胞、支架材料、生长因子、信号分子等在计算机指令下层层打印，形成有生理功能的活体器官，达到修复或替代的目的，在生物医学领域有着极其广泛的用途和前景。近年来3D打印技术发展迅速，已在骨骼、血管、肝脏、乳房构建等方面取得了一些成绩，但离复杂器官的功能实现还有很长一段距离。
总结
3D打印技术的发展已成为一种新兴技术，其在医学上的应用效果也日益明显。首先，3D打印技术将有力克服组织损坏与器官衰竭的困难。每个人专属的组织器官都能随时打出，这就相当于为每个人建立了自己的组织器官储备系统。其次，表皮修复、美容应用水平也将进一步提高。随着打印精准度和材质适应性的提高，身体各部分组织将被更加精细地修整与融合，有助于打造出更符合审美的人体特征。最后，当3D打印设备逐步普及后，在一些紧急情况下，还可利用3D打印机制作医疗用品，如导管、手术工具等，使之更加个性化，同时减少获取环节和时间，临时解决医疗用品不足的问题。
所以，3D打印技术未来发展趋势将会在3D打印速度的提升，开发更为多样的3D打印材料，使3D打印机的体积小型化、成本降低，不断拓展其更多行业的应用上体现出来。就目前来看，3D打印在生物医学方面的研究如雨后春笋般，3D打印技术在制备生物医用材料特别是组织工程支架材料方面已经取得了诸多成就。然而，3D打印生物医用材料还是一个非常新鲜的领域，各种研究仍处于初始阶段，要想真正实现3D打印生物医用材料在临床上的应用还有很长的一段距离，还存在很大的挑战。材料的研究与发展制约着3D打印技术的发展，适用于3D打印的生物医用材料的研究与开发将成为未来研究热点。3D打印生物医用材料的研发之所以困难，其主要原因在于临床上对材料的各种性能有极高的要求，材料的选择受到多种因素的制约，既要考虑材料在打印前后的安全性、生物相容性、降解性能、生物响应性等，又要考虑材料能否达到产业化的要求。所以，3D打印生物医用材料的研发面临巨大的挑战，同样随着3D打印技术在程序以及机械方面的快速发展，也出现了很多的机遇。未来研究3D打印生物医用材料的重点应该放在：开发更多可打印的生物材料。
理论上来讲，所有的材料都可以打印，但实际上现在用于生物医学领域的打印材料还屈指可数。有些具有优异性能的材料由于打印前后收缩率大，材料中所含的添加剂对生物体有害，打印后强度下降等原因，无法满足生物材料的使用要求，而被排除在3D打印生物材料行列之外。所以，应该通过各种物理化学改性的方法来克服这些被弃用的材料存在的打印问题，开发出更多性能优异的3D打印生物材料。这样既可以增加临床应用上的选择，又可以在一定程度上降低打印费用。组织工程支架材料的研究与开发。3D打印技术可以任意设计打印产品的空间结构，将3D打印的这个优势与组织工程理念相结合，就可以针对特定组织设计最优的组织工程支架。在材料的选择方面，性能越接近细胞外基质的材料越受青睐，因此，需要开发更多可仿生、可降解、具有生物活性的3D打印组织工程支架材料。
3D技术与组织工程的结合将为生物组织与器官的重建开辟崭新的研究领域。“生物墨水”中3D打印生物材料的研究与开发。实现组织与器官的原位3D打印是科学家们梦寐以求的结果。目前的技术水平仅仅达到了在体外打印有外形无功能的组织与器官，打印材料是其中的难点之一。开发出具有适当力学性能，良好生物相容性，具有生物活性的生物打印材料，将它与活细胞、生物交联剂（法）、信号分子组成“生物墨水”，力争将目前3D打印器官存在的诸多问题一一攻破，为实现3D打印真正造福人类奠定基础。另外，打印材料与细胞、组织以及血液之间的相容性研究也是重点之一。随着材料学的日益发展，对生物打印材料的要求日渐严苛，打印材料不仅仅要安全无毒，还要起到支架的作用，更要求其具有一定的生物功能，能够保证物质能量自由交换、细胞活性和组织的三维构建。因此，对打印材料的生物相容性的研究是必不可少的。
文章作者：罗文峰，杨雪香，敖宁建（暨南大学生物医学工程系，广东省教育厅生物材料重点实验室）
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