【创面修复与再生】应用中，光固化水凝胶如何选择？

时间：2024-02-28 09:59 来源：EngineeringForLife 作者：admin 阅读：次

皮肤创面的修复进程分为止血、炎症、增生、重塑四个连续协调的过程，然而创面愈合的过程并非完美有序。任何外界因素的影响都会导致愈合进程的异常，如炎症、感染、烧伤、糖尿病等。因此，急需开发一种能够防止感染和加速伤口闭合的多功能伤口敷料[1]。
如今，各类创面敷料已被发出来以覆盖伤口、为外界感染提供临时屏障。其中，具有ECM相似性的水凝胶敷料为创面愈合提供了友好的3D微环境来促进组织再生，是一种理想的创面治疗方法。而面对众多的水凝胶敷料形式，该如何选择呢？面对众多基于生物材料（明胶、透明质酸等）的水凝胶载体，又该如何选择呢？本期，EFL为大家深入浅出地讲解选择光固化水凝胶敷料形式的优势，并区分讲解各类创面修复与再生领域的光固化材料，让非相关专业研究人员能更有目标性地去选择合适的凝胶基材。

图1 创面修复的四个不同阶段[2]

1.光固化水凝胶应用于创面敷料的优势
在众多形式的凝胶敷料（凝胶敷贴、可自由流动的凝胶乳膏等）中，基于光固化水凝胶的创面敷料兼具“原位成形”及“智能成胶”的特点。①相比其他原位成胶的凝胶机理，如pH、热或离子交联等，利用光来调控凝胶的成型方式更为便捷，可控性更强。②另外,“溶胶”到“凝胶”的光固化凝胶成型方式使可喷雾式凝胶敷料成为可能，仅需调节凝胶前驱体的最佳黏度即可[3]。一方面，喷雾输送可增加功能性复合水凝胶对创面区域的渗透，从而有助于改善有效成分或治疗配方对伤口的输送，进一步的光固化提高了凝胶敷料对创面的粘附作用。（PS:若凝胶前驱体较为粘稠，可设计为可注射式凝胶敷料形式，具备填充不规则创面的优点。同样，也可参照【视频集锦】光固化水凝胶可注射性展示，采用预固化的方式增加凝胶前驱液的黏度，提高可注射性。）

图2 基于负载抗菌肽的甲基丙烯酰化弹性蛋白/甲基丙烯酰化明胶（MeTro/GelMA-AMP）可喷雾式凝胶敷料[4]

2.光固化水凝胶敷料的基材选择
在创面修复与再生领域如图3所示，各种功能化的水凝胶敷料已被构建出来以加速创面修复的四个进程，如止血、抗菌、促进血管修复等。因此，光固化水凝胶一般复合其它功能性聚合物、微纳米载体、生长因子或药物来实现多功能凝胶敷料的构建，以达到“1+1>2”的效果。其中关于活性物质（药物、生长因子、外泌体）的负载可参考推文-【负载与控释】应用中光固化水凝胶如何选择？同时，理想的凝胶敷料基材也应满足模仿皮肤ECM，提供宿主细胞浸润和再生的微环境。此外，如止血、抗菌等衍生的特征性功能也是必需的[1]。

图3 各种功能性水凝胶敷料[1]

2.1 模拟皮肤细胞外基质（ECM）
细胞外基质（ECM）是指分布于细胞外空间，由细胞分泌的蛋白质和多糖所构成的复杂网络结构。皮肤ECM为其各层细胞（表皮、真皮、真皮下层）提供结构和生化支撑，并为它们的增殖奠定了基础[2]。其中ECM结构中含有层粘连蛋白、IV型和VII型胶原蛋白及蛋白多糖等。从仿生角度来看，蛋白类的光固化水凝胶材料，如GelMA[5]、SilMA[6]、SerMA[7]，这类材料可以提供细胞的粘附位点，提高成纤维细胞的着床能力；多糖类的光固化水凝胶材料，如HAMA[8]、AlgMA[9]、CSMA[10]、DexMA[11]等，这类材料可提供细胞增殖的微环境。

2.2 特征性功能（止血、抗菌等）
止血发生在伤口愈合的最初阶段，因此具有止血功能的水凝胶敷料对促进伤口愈合具有有积极意义。研究表明，水凝胶的止血性能不仅有物理密封的支撑，还可通过吸收创面浸出液富集凝血因子或活性因子等以加速组织再生[1]。以壳聚糖为基础的水凝胶具有良好的生物粘附、抑菌和止血性能，能够与红细胞结合，导致血液凝结[12]，因此CSMA可用于止血及抗菌功能敷料的设计[10]。

丝素蛋白是由多种氨基酸组成的高分子聚多肽等，其疏水肽链（H链）和亲水肽链（L链）组成的特殊结构致使其易受外界因素（pH、酶等）而凝胶化。利用这一特性，创面出血处的血浆蛋白、凝血因子等可诱导其凝胶化，进而实现止血，因此SilMA也可用于止血功能敷料的设计[6]。

表1 从凝胶敷料所具备的功能点出发，可选的光固化水凝胶材料

下面，列举一些在创面修复与再生中的应用实例。

1. Bioactive Materials：生长因子洗脱粘接剂支架的体内打印可促进伤口愈合
光固化凝胶材料：GelMA
复合功能性活性因子：血管内皮生长因子(VEGF)—促进血管化
研究方法：通过内置UV光的手持设备将负载VEGF的GelMA/明胶复合凝胶原位打印在创面部位
研究结果：该原位交联GelMA水凝胶粘附性强，可黏附在湿润组织的曲面上，同时持续释放VEGF，显著提高了创面的愈合质量[5]。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.06.030

2. Advanced Healthcare Materials：用于促进创面愈合的负载Zn-MOF的HAMA微针
光固化凝胶材料：HAMA
复合功能性活性因子：Zn-MOF纳米材料—抗菌
研究方法：通过UV交联得到负载Zn-MOF的HAMA微针
研究结果：微针阵列中的Zn-MOF纳米颗粒可通过持续释放Zn2+破坏细菌的代谢和膜结构，发挥抗菌作用。HAMA则通过透明质酸酶缓慢催化生成低分子量HA，显著促进血管生成、胶原沉积，减少创面炎症反应[8]。

原文链接：
https://doi.org/10.1002/adhm.202100056

3. ACS Applied Materials & Interfaces：F127DA水凝胶用于创面愈合的可控药物释放
光固化凝胶材料：丙烯酰化Pluronic F127（F127DA），甲基丙烯酸磺基甜菜碱
复合功能性活性因子：疏水性药物（利福平、红霉素、吲哚美辛）—抗菌
研究方法：UV交联得到F127DA/甲基丙烯酰磺基甜菜碱复合凝胶，其中F127DA作为大分子交联剂和活性药物载体
研究结果：对F127DA胶束交联的水凝胶施加外力时，F127DA胶束发生构象变形，可释药物到水凝胶基质中。该水凝胶可通过机械应变大小和机械循环加载次数有效调控药物持续释放，表现出高效的抗菌性能，表现出良好的促皮肤修复能力[13]。

原文链接：
https://doi.org/10.1021/acsami.0c13009

参考文献：
[1] Liang Y, He J, Guo B. Functional hydrogels as wound dressing to enhance wound healing[J]. ACS nano, 2021, 15(8): 12687-12722.
[2] Tavakoli S, Klar A S. Advanced hydrogels as wound dressings[J]. Biomolecules, 2020, 10(8): 1169.
[3] Tavakoli S, Kharaziha M, Kermanpur A, et al. Sprayable and injectable visible-light Kappa-carrageenan hydrogel for in-situ soft tissue engineering[J]. International journal of biological macromolecules, 2019, 138: 590-601.
[4] Annabi N, Rana D, Sani E S, et al. Engineering a sprayable and elastic hydrogel adhesive with antimicrobial properties for wound healing[J]. Biomaterials, 2017, 139: 229-243.
[5] Nuutila K, Samandari M, Endo Y, et al. In vivo printing of growth factor-eluting adhesive scaffolds improves wound healing[J]. Bioactive materials, 2022, 8: 296-308.
[6] Gan J, Zhang X, Ma W, et al. Antibacterial, adhesive, and MSC exosomes encapsulated microneedles with spatio-temporal variation functions for diabetic wound healing[J]. Nano Today, 2022, 47: 101630.
[7] Qi C, Xu L, Deng Y, et al. Sericin hydrogels promote skin wound healing with effective regeneration of hair follicles and sebaceous glands after complete loss of epidermis and dermis[J]. Biomaterials science, 2018, 6(11): 2859-2870.
[8] Yao S, Chi J, Wang Y, et al. Zn‐MOF Encapsulated Antibacterial and Degradable Microneedles Array for Promoting Wound Healing[J]. Advanced Healthcare Materials, 2021, 10(12): 2100056.
[9] Xue Y, Chen C, Tan R, et al. Artificial Intelligence-Assisted Bioinformatics, Microneedle, and Diabetic Wound Healing: A “New Deal” of an Old Drug[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2022, 14(33): 37396-37409.
[10] He X, Liu X, Yang J, et al. Tannic acid-reinforced methacrylated chitosan/methacrylated silk fibroin hydrogels with multifunctionality for accelerating wound healing[J]. Carbohydrate polymers, 2020, 247: 116689.
[11] Dey R, Mukherjee R, Haldar J. Photo‐Crosslinked Antimicrobial Hydrogel Exhibiting Wound Healing Ability and Curing Infections In Vivo[J]. Advanced Healthcare Materials, 2022, 11(15): 2200536.
[12] Ong S Y, Wu J, Moochhala S M, et al. Development of a chitosan-based wound dressing with improved hemostatic and antimicrobial properties[J]. Biomaterials, 2008, 29(32): 4323-4332.
[13] Fang K, Wang R, Zhang H, et al. Mechano-responsive, tough, and antibacterial zwitterionic hydrogels with controllable drug release for wound healing applications[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2020, 12(47): 52307-52318.

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