生物3D打印进展综述：从打印方法到生物医学应用

时间：2023-12-25 08:56 来源：EFL生物3D打印与生物制造作者：admin 阅读：次

        在过去的几十年中，生物3D打印已被广泛地应用于构建如皮肤、血管、心脏等诸多组织/器官原型，，这不仅为器官替换的宏伟目标奠定基础，也可作为体外病理模型服务于药物筛选、器官发育及病变等领域。考虑到器官/组织有复杂的结构，种类繁多的生物3D打印方法被开发出来用以针对不同的应用场景。如何根据应用需求来选择合适的生物打印方法？本综述中我们系统地回顾了生物3D打印的发展、工艺流程和分类，重点介绍了打印的基本原理和商业化的生物打印设备；对挤出式、液滴式和光固化式生物3D打印进行了总结和分类，并对其应用提出了建议；我们认为未来比较会广泛应用的三个生物3D打印技术是投影式光固化打印、悬浮支撑打印及同轴打印；而设计生物墨水的要点是在可打印性、生物相容性和机械性能三者中找到平衡点。
      相关综述以题为“Development of 3D Bioprinting: FromPrinting Methods to Biomedical Applications”被Asian Journalof Pharmaceutical Sciences在线刊登，顾则明博士生为一作，贺永教授为通讯作者。
       我们认为：生物3D打印技术仍有着很大的进步空间。组织/器官的复杂程度给精确的生物打印带来了很大的困难，为解决这一问题，多尺寸、多材料、多细胞的生物打印将成为未来发展的重点。与天然组织/器官相比，生物打印的精度较低，这是目前生物打印技术的主要缺点之一。而另一个常见缺点是大尺寸复杂结构的打印速度慢，特别是涉及到多材料交替打印。此外，作为生物3D打印关键应用的体外组织模型不仅在尺寸上需要标准化，在生物相容性能和力学性能上也需要标准化，这就对生物打印技术的均匀性和再现性提出了更高的要求。相较于其他打印方法，投影式光固化生物3D打印技术在这些方面有着不小的优势。
        生物墨水的开发和应用是生物打印技术的关键。研究开发并稳定合成能够平衡可打印性、生物相容性和机械性能这三方面的新型生物墨水是生物3D打印应用的基础。目前的许多研究仍局限于使用有限范围的生物材料，而大多数人体组织/器官都有ECM成分的复杂组合，具有特定的生物学或力学影响，单一的生物墨水不可能建立一个“合成”的微环境来模拟体内的实际情况，这也使得多材料生物打印日益重要。
        血管化是生物打印活体结构的基础。与组织工程和再生医学领域面临的挑战一样，确保打印结构充分的血管化是生物3D打印的关键因素。有效构建多尺度的灌注血管网络，通过机械或化学刺激促进其血管化，是生物制造放大组织的基础。虽然建立血管网络的方法有多种，但每种方法都有其局限性，如喷墨生物打印和实验室打印分辨率高，但难以构建复杂的血管网络；基于牺牲材料的生物打印需要一个复杂的二次成型过程；同轴生物打印具有构建多尺寸流道的可行性和灌注培养的能力，在血管化领域有着广阔的应用前景。

实现功能化是生物3D打印的首要目标。目前的大多数研究仍集中在打印过程和机制，这是面向制造业的想法，而生物3D打印功能化的核心因素是要从基础研究到实际应用。为实现功能化，生物墨水需要具备良好的生物相容性和力学性能，以满足营养灌注和植入的要求。同时，构建模拟体内微环境的场景，包括力学和化学刺激，对打印结构的功能化也至关重要。

3D打印就好比切土豆的逆过程，切土豆是将土豆加工成土豆片、土豆丝、土豆丁或土豆泥，而3D打印则是将土豆片、土豆丝、土豆丁或土豆泥反向组装成土豆的过程，这四个过程就对应了四种典型的3D打印工艺：采用投影光固化组装的数字光处理（DLP）、采用纤维堆叠组装的熔融沉积（FDM）、采用微球进行组装的喷墨打印以及采用粉末烧结进行组装的选择性激光烧结（SLS）（图1）。

而生物3D打印是一门与机械、材料、生物、医学等多学科紧密相关的前沿技术。从广义上来说，直接为生物医疗领域服务的3D打印都可视为生物3D打印的范畴，而从狭义上来定义，通常将操纵含细胞生物墨水构造活性结构的过程称之为生物3D 打印，此概念也可称之为细胞打印。我们系统总结了生物3D打印的发展历程（图2）和工艺流程（图3）。

图1 四种切土豆方式对应四种典型3D打印工艺

图2 生物3D打印回顾

图3 生物3D打印工艺流程

根据不同的打印原理和打印材料，我们整理了生物3D打印的分类，把常见的生物3D打印方法分为了挤出式、液滴式、光固化式三类。简单来说，挤出式生物打印通过挤出生物墨水形成连续纤维来搭建结构；液滴式生物打印生成离散液滴堆积成型；光固化生物打印利用光敏材料进行光固化并逐层堆叠，实现三维模型。挤出式生物打印可根据不同的出液方式，分为气动挤出式、活塞挤出式和螺旋挤出式三种（图4）。

图4 挤出式生物打印原理

依据不同的液滴成形原理，我们可以把液滴式生物打印分为喷墨式、电流体动力喷射式（EHDJ）和激光辅助式（LAB）等。这其中，喷墨式生物打印常见的有热泡式、压电式等，而激光辅助式生物打印又可细分为激光引导直写（LGDW）和激光诱导前移(LIFT)（图5）。

图5液滴式生物打印原理

(责任编辑：admin)

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