3D打印技术在骨肿瘤精准化治疗中的研究进展
时间：2022-06-29 10:41 来源：生物骨科材料与临床研究 作者：admin 阅读：次
在过去的几十年间，由于新辅助化疗、影像学检查、外科手术的进步，保肢手术已成为治疗恶性 骨肿瘤 的最佳选择。传统的肿瘤手术可能会由于肿瘤切除不全或假体匹配不准出现局部复发、假体松动、感染等风险。随着3D打印技术在骨科手术中的应用，彻底改变了骨肿瘤手术的传统概念，其准确性、稳定性、安全性的特点使肿瘤精确切除和个性化重建成为可能。
3D打印技术又称增材制造，是快速成型技术的一种，是根据预先设计的形状，通过连续逐层堆叠来实现制造。各行各业出现了越来越多的3D打印产品，3D打印技术也已经广泛应用于多个临床学科中并在实践中取得了巨大的成功。骨科常用的增材制造技术包括立体光固化、选择性激光烧结和熔融沉积成型等。由于骨肿瘤发病部位多累及重要关节，解剖结构复杂，手术过程中需要精确切除肿瘤，避免损伤关键的神经、血管，并且肿瘤切除后不规则的缺损形状为其重建带来了巨大挑战。目前，3D打印技术已经贯穿骨肿瘤外科治疗的始终，同时联合多种数字骨科技术的辅助，为患者提供了精准化治疗方案，本文就3D打印技术在骨肿瘤手术中的应用进展作一综述。
△图源：武汉协和医院
数字骨科技术概述数字骨科是一门新兴的交叉学科，通过将计算机数字技术与骨科诊疗整合起来，从而实现了精准的外科治疗，为外科医生和患者提供了更好的选择。目前，在骨肿瘤外科治疗中，常用的数字骨科技术包括3D打印、图像融合、计算机导航和有限元分析等方法，解决了传统骨肿瘤手术存在的诸多难题。值得瞩目的是，3D打印技术在骨肿瘤的临床治疗中已经取得了令人满意的疗效，但仍然存在一些问题需要改进。因此，近年来许多学者提出以3D打印技术为核心，其他数字骨科技术联合辅助应用的精准化外科治疗策略，可以更科学地评估患者的病情，制定最佳的手术策略，从而实现更精准的肿瘤切除与缺损重建，为患者带来了福音（见图1）。
3D打印技术在骨肿瘤术前规划中的应用
在骨肿瘤手术中，应用3D打印解剖模型是辅助肿瘤切除最简单的方法。3D打印模型通过术前获取患者的CT及MRI数据来识别目标区域的解剖结构，随后采用专业软件对其分割处理转换为数字3D模型，根据临床需求选择合适的材料来完成模型的制备。相比于2D影像图像，3D打印模型能够更加立体、直观地反映出骨肿瘤的边界及周围解剖结构，使外科医生能够感触到肿瘤的真实大小，做出更准确的诊断和手术计划，在术中更好地保护重要血管和神经，避免术后并发症的出现。孔金海等报道了3D打印模型在脊索瘤切除中的临床应用，术前通过薄层CT数据制作的3D打印模型成功展现了病变部位及解剖，使术者直观认识了肿瘤边界与正常组织的关系，成功指导了术者术前手术方案的制定。
虽然用CT数据能成功重建3D模型来识别病变部位，但CT数据无法准确分辨软组织结构，与术中实际肿瘤仍存在一定误差，因此有学者提出将CT数据与MRI融合起来进行建模，发挥各自优势，清晰地呈现软组织和骨骼等硬组织，使特殊部位的肿瘤切除更加真实，提高手术效率和安全性。张亚等采用3DMRI序列与CT建模配准结合的方式，利用核磁对软组织天然成像的优势完整重现了骶骨肿瘤的解剖结构。骶骨毗邻盆腔脏器，神经、血管伴行复杂，在3D打印模型中通过不同颜色区分不同结构，使术者对肿瘤与神经、血管的空间关系有更为深刻的认识，有效辅助医生进行术前规划和模拟，在保证手术疗效的基础上提升了切除、重建的精准性，缩短了手术时间，减少了并发症的出现。Cherkasskiy等利用熔融沉积制造技术（FDM）结合ABS树脂纤维制备了3D打印股骨近端模型，通过设置蜂窝填充模式的打印参数，来模拟真实骨骼截骨时的阻力，用于股骨近端截骨术的规划和临床应用并取得了良好的手术效果，这种模型实现了从形似到神似的转变，对于外科医生解决复杂手术的术前模拟问题提供了新思路。此外，我中心将3D打印肿瘤模型用于医学生的临床教学中，使医学生更加直观、深入地了解骨肿瘤手术相关的步骤及相关解剖结构，在临床教学中有着广泛的应用前景。随着3D打印技术和图像融合技术的进步，3D打印模型突破传统技术的限制，为术前规划提供了巨大潜力，笔者认为能够模拟出骨骼组织质感的材料和打印技术将是下一步的研究方向。
3D打印技术辅助骨肿瘤术中精准化治疗
3D打印导板在肿瘤精准切除中的应用 骨肿瘤手术成功的关键是在精确切除肿瘤的同时尽可能地保留正常骨组织及重要肌腱和韧带等，确保患者术后功能的恢复。3D打印个性化导板的应用使术者能更加准确地执行术前规划，实现术中精确截骨，改变了传统手术的模式。术前利用患者的影像数据对病变区域进行三维重建后，通过计算机模拟肿瘤的切除与重建，从而确定肿瘤切除的范围及边界，在此基础上根据患者解剖结构的不同及手术的需要对导板进行设计。在肿瘤的切除中，可以根据肿瘤部位骨骼的特点设计与其贴附的截骨导板，在需要截骨的区域设计成凹槽样结构，在实现术中精确定位的基础上进行截骨。
我中心在以往的研究中评估了不同打印技术和材料制备的导板在术中应用的优缺点，并与对照组进行了比较，发现3D打印导板的应用明显缩短了手术时间，减少了术中透视次数，术后影像学评估肿瘤均完整切除并取得了良好的重建疗效。Wang等研究了3D打印导板在膝关节周围恶性骨肿瘤切除重建中的临床价值，结果表明导板的应用明显减少了术中出血量及截骨长度，降低了并发症出现的风险，实现了长节段骨缺损的精确切除，并且提高了膝关节重建的稳定性，有效改善了术后膝关节的功能恢复。Park等回顾性分析了12例用3D打印导板行保肢手术的患者，发现所有患者的切缘病理 活检 均为阴性，最大误差不超过3mm，使用3D打印导板成功实现了肿瘤的精确切除。3D打印导板辅助肿瘤切除取得了不错的临床疗效，但是随着截骨平面复杂性的增加，导致术中导板定位准确性下降，截骨误差增大为重建带来一定挑战。因此，Wong等提出将计算机辅助导航技术与3D打印导板结合为保留关节的骨肿瘤手术提供了新的思路，术中计算机导航可为医生提供实时的图像反馈并验证导板的位置，准确引导肿瘤切除，实现了关节 骨肉瘤的精准切除，并取得了优异的术后功能恢复。我中心将导航技术联合3D打印导板用于骨盆肿瘤切除术后髋臼的重建定位，研究发现联合使用既避免了单纯使用导航技术的复杂程序，又避免了单独使用导板造成的误差，术后评估显示髋臼位置良好，重建结果更接近生理性重建，患者功能恢复满意。3D打印导板可以明显提高手术效率，减少并发症的发生率，联合计算机辅助导航技术，可以进一步提高肿瘤切除的精准性，实现良好的术后重建效果。
3D打印假体及内植物在个性化重建中的应用 对于骨肿瘤患者，尤其是恶性骨肿瘤患者，肿瘤切除后骨缺损的重建一直是外科医生的挑战，传统重建方式都存在着各自的限制。3D打印技术给我们提供了一种新的选择，3D打印技术利用逆向工程学原理基于健侧的正常解剖结构指导打印患侧的骨缺损，同时在材料的强度、表面形态、重量等方面进行整体设计，从而设计并打印出与骨缺损形态相匹配并具有相应的力学强度的假体，重建肿瘤切除后的骨缺损。在设计最终确定之前，我们可以通过有限元分析辅助建模来测试假体结构是否能够承受生理负荷并进行优化设计，最大限度地减少对覆盖软组织的刺激、应力集中和应力屏蔽，同时减轻假体的重量，有助于周围软组织的长入，从而还原正常的解剖生理结构。为了达到即时和长期稳定的目标，金属3D打印可以生产具有复杂形状和内部多孔结构的植入物，其内部结构可控制在微米级别，多孔结构可以促进假体与剩余骨接触面的骨整合，促进早期骨长入，使假体拥有良好的机械生物学性能。
Zhao等报道了3D打印个性化假体在恶性肿瘤切除后的大段骨缺损中的重建应用，研究发现所有患者的假体－骨界面均发生了骨整合，假体的多孔结构为患者提供早期的生物稳定性，患者均取得满意的肢体功能。同时，我中心研发了3D打印假体复合带血管腓骨及生物陶瓷技术，生物活性植入物的引入使假体内部具有充足的血运，可以更好地实现患者早期的骨整合，减少了并发症的出现，实现了下肢长节段负重骨缺损的生物重建。此外，为解决骨肿瘤切除后不规则骨缺损重建困难的问题，我中心将3D打印个性化假体首次应用到锁骨、肩胛骨和髂骨的重建中，满足了患者骨缺损形态和尺寸的精确匹配，为特殊部位的保肢手术提供了一种新的选择。Xu等探讨了3D打印个性化假体用于骨盆肿瘤切除术后重建的早期临床疗效，与传统重建方式相比，3D打印组实现了更精准的肿瘤切除和假体匹配，减少了手术创伤，缩短了手术时间，促进了患者的术后功能恢复。
尽管3D打印假体在临床实践中取得了令人满意的效果，但临床上常用的3D打印植入物主要以钛及其合金为主，钛金属假体存在重量重、边缘软组织切割及骨诱导能力较差等问题，影响了其在临床的进一步使用，因此，研发更为合适的3D打印材料尤为重要。我中心尝试了3D打印PEEK肩关节假体的临床的应用，PEEK材料具有制备周期短、量轻和良好的软组织生物相容性等特点，实现了良好的术后功能和外形恢复，但是PEEK材料的力学强度低于传统钛合金材料，不适用于负重骨区域的重建，随着材料和制备工艺的提高，相信这一问题或将得到解决。我中心首次研发了3D打印个体化钽金属假体，并将其用于脊柱恶性肿瘤整块切除后的缺损重建，患者术后功能恢复满意，多孔钽弹性模量与骨组织相似，且具有更好的骨长入、抗感染和生物相容性，有望解决骨科修复重建材料问题。总之，笔者认为个性化假体的应用能实现患者骨缺损的精准重建，促进了早期假体－骨界面的整合，更有利于患者的功能恢复。
3D生物打印骨组织工程支架在骨肿瘤外科治疗中的应用
恶性骨肿瘤术后面临着肿瘤局部复发和转移的风险。尽管目前3D打印技术在骨肿瘤手术中可以实现更精准的治疗，但通过单纯的手术干预仍然很难完全清除残留的肿瘤细胞，往往需要术后的放化疗治疗。然而，术后化疗和放疗会导致严重的毒副作用，并且放化疗会引起患者免疫力低下、感染、血供不足，影响骨缺损的愈合。因此，开发具有清除残余癌细胞和骨缺损修复能力的双功能的新型生物材料具有重要意义。3D打印组织工程支架以精确的逐层制造来组装支架、生长因子和细胞，可以根据预先设计来满足不同形状和大小的骨缺损，同时其相互连接的大孔为细胞活动、营养物质运输和药物递送提供了足够的空间，成为了研究者关注的热点。
Long等设计了一种新型多功能PLGA/Mg复合支架用于骨肉瘤的术后治疗，金属镁粒子在近红外光的作用下通过光热效应和肿瘤微环境的调节成功清除了残余癌细胞，结合Mg和仿生多孔结构在成骨方面的独特优势实现了出色的骨缺损修复效果。 Liu等报道了掺杂了元素的生物玻璃治疗骨肿瘤的研究，Cu、Fe、Mn、Co等生物活性元素具有优异的光热效应和成骨分化能力，与传统的纳米光热剂相比，生物活性元素诱导的功能支架具有更好的生物安全性和相容性，在体内显着抑制了肿瘤生长。 Dang等研发了一种多功能药物缓释支架，通过浸泡的方式将阿霉素、紫杉醇和 头孢唑林 作为模型药物成功负载到了3D打印MPCL多孔支架中，这种新型支架可以在手术中简单地装载特定剂量的药物，用于防止肿瘤复发或者局部感染。
此外，我中心设计了一种新型多功能镁涂层钛合金支架，不仅具有成骨和促血管生成的作用，还可以通过Mg离子的释放抑制骨肉瘤细胞的生长，有助于进一步实现镁涂层钛合金假体的临床转化。目前，已有大量的研究报道了用于骨缺损修复的组织工程支架，但是针对骨肿瘤治疗的3D打印技术的研发和应用研究仍处于起步阶段，仍然需要不断的探索、寻找最合适的方法来解决真正的骨肿瘤治疗。
小结与展望
3D打印技术的出现改变了传统外科手术的方式，贯穿了骨肿瘤手术的始终，联合图像融合技术、计算机辅助导航和有限元分析等多种数字骨科技术的应用，成功实现了患者的精准化治疗。然而，3D打印技术在临床的应用只是近些年的事情，与传统技术相比尚缺乏足够的临床样本量来说明问题，同时面临打印成本高、制造周期长、精度不足和组织模拟性差等问题。目前，临床上应用的3D打印植入物的研究方向主要集中在如何实现更好的骨整合，而研发拥有抗肿瘤、抗感染、血管化等多功能性3D打印假体仍然有着巨大的前景。由于3D生物打印仍处于试验阶段，笔者认为在未来几年里钛及其合金的3D打印植入物仍然会占据临床市场。相信随着打印工艺和数字骨科技术的不断进步，3D打印技术在临床工作中必将有更加广泛的应用前景。
来源：生物骨科材料与临床研究2022年06月第19卷第3期
(责任编辑：admin)
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