明尼苏达大学使用生物3D打印创建能跳动的人类心脏
研究小组说：“这种方法可以应用于分化后增殖和迁移能力较差的许多其他细胞类型。这里显示的活人泵和未来的设计迭代将在多尺度体外心脏病学测定，损伤和疾病建模，医疗设备测试以及再生医学研究中找到实用性，它们应该更容易转移到临床相关的结果上。”
研究人员创建的3D打印心脏被证明能够运行超过六周。图片来自《循环研究》杂志Hnet。
3D打印血管应用
复制心脏组织的早期工作包括通过将心肌细胞浇铸在基于ECM的凝胶中制成的几何简单结构。虽然这些组织可以附着在柱子上，从而使它们收缩并调节机械负荷，但它们缺乏复杂性，导致体外应用中的使用受到限制。此外，这类组织可以产生力，但不能泵送液体，这进一步限制了它们模仿血管结构的能力。
为了解决这个问题，研究人员最近开发了能够复制心脏压力-体积动态的组织模型。尽管如此，这些通常是单心室的解决方案，无法灌注，这是真正的血管和器官的重要特征。此外，为了在制造后能够浇铸ECM凝胶或植入心肌细胞，许多现有的单心室模型都依赖于简单的杯状设计。这些方法适用于顶部比底部宽的开放式单室结构；但是，要生成一个封闭的，可灌装的模型，需要更先进的制造技术。”研究人员说。
另外，越来越多的研究证明了使用生物材料打印整个心脏器官模型的能力，但是这些构造物缺乏复制真品的细胞或机电功能。这是由于与处理不易增殖或迁移的成熟心肌细胞相关的挑战，从而阻碍了研究人员获得所需的高细胞密度。还没有包括支持泵功能的连续的活肌。这主要是由于要获得高密度的心肌细胞（一种众所周知的非增殖细胞类型）的挑战，”研究团队解释说。 “另一种策略是用人类诱导的多能干细胞进行打印，该细胞可以增殖至高密度并填充组织空间，然后将它们原位分化为心肌细胞。”
与传统的铸造方法相反，3D生物打印为研究人员提供了一种从头开始生产更复杂的组织的简便方法。明尼苏达州研究小组使用高度增殖的干细胞，旨在原位诱导心肌细胞的分化，从而为心脏应用定制组织。为了使这种方法成功，该团队将需要开发一种生物墨水配方，该配方可以提高细胞活力，并使hiPSC增殖并随后分化为心肌细胞。研究人员通过修改以往研究中的ECM配方来促进心肌细胞分化，从而实现了这一目标，并创造了一种新型的生物墨水，可以在空间上保真地沉积。
该图显示了生物打印过程后24天内细胞增殖的演变过程。图片来自《循环研究》杂志。
3D打印人类心脏
创建新的生物墨水的过程始于甲基丙烯酸明胶（GelMA）基础材料，该材料随后通过光活化进行交联以使生物墨水可印刷。发现进一步添加化学纤连蛋白和层粘连蛋白-111，以及干细胞和ECM蛋白，可支持心肌细胞分化和结构完整性。该制剂的细胞密度为0.1 mg DNA / g凝胶，与天然心脏组织的数量级相同，因此非常适合进行实验。
通过对人的心脏和新设计的生物墨水进行磁共振成像扫描，该团队3D打印了带有两个腔室以及一个血管入口和出口的充满干细胞的结构。在细胞繁殖到足够的密度后，研究小组分化了结构内的细胞，赋予它们在心脏内的不同作用。虽然部分地去除了心室之间的隔膜以提供营养输入，并且结构仅限于两个血管连接，但心脏的功能却被证明具有弹性和功能。
为了测试其创建的准确性，研究团队使用磁共振成像扫描将其主动脉结构与3D数字重建进行了比较。发现不仅有86％的印刷结构在模板的0.5mm范围内，而且横截面比较显示其内部腔室内的保真度很高。 14天后，来自单个和大菌落的细胞都占据了90％的生物墨水，到六周时，观察到的细胞死亡非常有限，这表明该复制品的主动脉结构中的细胞健康状况持续。
该图显示了生产过程，覆盖图（顶部）展示了3D打印心脏的准确性。图片来自《循环研究》杂志。
此外，心脏细胞的常规制造意味着它能够泵血或“跳动”。为了确定整个血管内机电功能的保存程度，通过随机选择区域内的钙瞬变来测量电功能。六个星期。峰值幅度在这段时间内没有变化，跳动频率也没有变化，人造器官显示出持续超过六周的潜力。然后使用光学映射来测量整个结构的电压变化。在心脏表面检测到的最终动作电位，反映了研究人员对起搏频率和药物刺激改变的预期反应。
结果，明尼苏达州研究小组得出结论，他们已经在可灌注的腔室心脏泵中成功创建了第一个强大的机电功能。六周后，心脏表现出相同的行为，在最密集的区域，器官的壁厚超过500μm。该小组不仅比单心室模型所显示的要大，而且研究小组发现更高的细胞层厚度将增加复制心脏的容积输出，从而使泵功能更加强大。由此产生的宏观人类心脏结构可以在多个尺度上进行检查，从而在将来提供大量潜在的药物益处。这可以极大地支持医疗设备测试和临床前心脏病学，并使研究更接近于临床移植。
研究小组总结说：“这一进展代表了向类似于聚集体类器官的大尺度组织生成的关键步骤，但具有保留心肌泵功能必不可少的几何结构的关键优势。展望未来，这种类型的人室类器官可能还可以作为心脏医疗设备的试验床，并最终导致治疗性组织移植。”
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