生物活性陶瓷是指能够促进骨、软骨等新组织生长的材料。除了包含生物活性材料之外。通过这类生物陶瓷材料制造骨再生组织工程支架时，要求是陶瓷材料相对坚硬，能够促进细胞粘附，并具有骨诱导性，骨传导性和/或软骨生成活性。

     生物活性陶瓷材料在特定的分化培养基条件下支持成骨和软骨形成。羟基磷灰石（HAp）属于这类生物活性陶瓷，该材料有天然骨骼的矿物质成分。羟基磷灰石具有骨传导和骨诱导特性，具有在材料中以及材料周围促进新的天然骨生长的能力。

        羟基磷灰石（HAp）和聚己内酯（PCL）或聚乳酸-共-乙醇酸（PLGA）的复合材料3D打印组织工程支架，能够通过热熔成形3D打印技术进行制造。然而这类复合材料组织工程支架的制造中仍存在许多问题。美国西北大学和伊利诺斯大学健康大学的Ramille N. Shah博士研究团队研发了一种可在相对低温环境下进行3D打印的生物活性陶瓷油墨，可用于制造植入体内的骨再生支架，支架具有超高弹性，材料中含有高比例的羟基磷灰石。

超弹性生物活性陶瓷骨再生支架。来源：US20180243484

 面向多种组织工程应用

     研究团队指出了3D打印热熔打印技术制造骨再生支架时所存在的问题，包括：

1）热熔打印技术不支持将生物活性因子直接掺入材料中；2）材料挤出过程依赖于可熔融的热熔悬浮液，当固体羟基磷灰石颗粒的重量分数大于约0.5时，实际上是无法实现的；3）因为该材料主要是PCL，所以羟基磷灰石颗粒被封装并且没有暴露在该材料的表面上，这意味着该材料所体现出的表面性质是PCL 材料的，即光滑且不易粘附细胞; 4）为防止在制造后变形或变形，由这类复合材料制成的最终组织工程支架坚硬、易碎；5）水凝胶或细胞材料等对温度敏感的材料，不能作为该工艺的材料。

      为克服这些问题，研究团队开发了一种包含生物活性颗粒的墨水制剂，还开发了通过该材料3D打印的组织工程支架和3D打印方法，以及在该组织生长支架上培养生命体组织的方法。

       用于制造组织工程支架的材料，除了要求具有生物相容性之外，还要求其中的聚合物粘合剂易于加工，具有弹性和可生物降解。生物相容性聚合物粘合剂也可以是生物活性材料，合适的聚合物粘合剂材料包括生物相容的生物活性聚酯，例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸-共-乙醇酸（PLGA）（也称为聚丙交酯-共-乙交酯（PLG）），聚己内酯（PCL）或任何组合。PCL和PLGA是合成衍生的聚酯，它们具有弹性，可降解，可用于软骨组织再生，并已显示出支持干细胞向成骨和软骨形成途径分化的能力。

       弹性聚合物粘合剂（例如PCL和PLGA）的使用，可提高3D打印骨组织工程支架的坚固性。在3D打印设备挤出油墨时，弹性体粘合剂为材料提供连续性、柔性和坚固性，以及弹性。有关以上材料的骨再生能力，取决于材料的化学性质与机械性质的影响。例如，干细胞将对材料的硬度做出反应。在包含HAp和PCL的实验中，HAp诱导干细胞主要遵循成骨分化途径，而PCL诱导干细胞主要遵循成软骨分化途径。

        由于这款油墨材料可以在相对较低的温度（例如，室温）下配制和3D打印，所以可以在墨水中添加生物活性因子（例如蛋白质，肽，生长因子和基因）和/或药物化合物，在此温度下制造的3D打印结构不会发生热诱导降解。低温处理的另一个优势是，可以配制具有高生物活性陶瓷含量的油墨。例如，生物活性陶瓷含量占油墨总重量的60％-90%。另外，允许与水凝胶和含有活细胞的水凝胶等对温度敏感材料一起用于3D打印。3D打印技术在骨再生组织工程支架制造领域具有优势，因为它提供了构成支架的各层的规则几何构图，支架的孔隙率、孔径和孔互连性可以被精确的控制和调整。

图1。来源：US20180243484

研究团队基于上述油墨和3D打印方法进行了验证。在其中一个验证实例中，研究团队使用了由微米或纳米级HAp颗粒与生物相容性弹性PCL材料相结合的油墨（图1）。

      在实例中使用的材料具有以下特性：由暴露的HAp颗粒主导的粗糙表面；PCL主导的宏观机械性能（弹性，大断裂伸长率）；HAp颗粒主导的微观机械性能；可生物降解；骨诱导；复杂的多孔结构。

       为确保HAPCL 材料以及经过打印和后处理的材料是无毒无害的，同时为了测量材料的生物相容性和骨再生潜力，研究人员对含有90wt％HAp的3D打印材料进行了体外细胞研究，并通过该材料制造了具有200μm孔隙的HAp支架。

图10。来源：US20180243484

图10显示了hMSC在HAPCL支架上的胶原合成和沉积，如：（A）SEM；（B）组织学图像。hMSC在HAPCL中积极沉积胶原蛋白和其他细胞外基质元素。

图11。来源：US20180243484

      图11显示了在接种后28天通过hMSC的羟基磷灰石合成和沉积，如：（A）SEM；（B）沉积矿物的相应能量色散X射线光谱。hMSC在HAPCL中积极合成并沉积羟基磷灰石（钙磷比为1.69）。骨骼中发现的天然羟磷灰石为1.67，支架制造中使用的HAp为1.59。HAPCL中的细胞产生的HAp比原始支架更为自然。这些结果均表明，HAPCL材料上的干细胞是有活力的，可增殖的，活跃地产生细胞外基质并且正在经历成骨分化。

       上述3D打打印生物陶瓷油墨可用于多种组织工程应用，包括半月板，软骨和软骨下骨的置换和再生（即用于骨关节炎，软骨缺损和半月板组织受损）；其他软骨组织（即耳，鼻，食道，气管）；韧带骨固定装置，用于改善韧带修复手术后的整合并恢复其机械功能；颅面再生植入物（例如颅骨板，鼻子、,骨）；矫正外科手术治疗pallet裂托板后组织的支持和再生；拔牙后牙槽的支持和再生；脊柱融合和再生；任何长骨，髋骨或四肢骨头（即手，腕，脚踝，脚，脚趾）的再生；药物或生长因子的输送，以及可生物降解的植入物或涂层。

Review

        以上研究团队已对超弹性生物活性陶瓷支架进行了动物试验。《Plastic and Reconstructive Surgery》杂志2019年五月刊刊登了该团队发表的论文，论文中报道了一种3D打印的超弹性骨合成材料，该材料有望成为一种经济有效的颅颌面修复新材料。初步研究结果显示，该材料加速了大鼠颅骨缺损的骨再生。

       研究团队表示，颅颌面部重建领域对于经济有效的骨替代材料需求量大，超弹性骨有很大的潜力可以应用在这一领域。在动物实验中，研究人员除了使用3D打印超弹性骨进行颅骨缺损修复之外，还分别使用了动物自体，以及不包含骨矿物质材料的修复支架修复其他颅骨缺损部位。自体骨是重建骨缺损的首选材料，但这种天然材料难以获得，需要从从身体其他部位采取骨骼，有的时候根本无法获得适合的自体骨。

        实验结果表明，3D打印的超弹性骨提供了良好的骨再生。在随访CT扫描中，与自体骨相比，超弹性骨在8周后有效率约为74％，12周时有效率为65％。而仅包含聚乙醇酸材料不包含骨矿物质材料的支架所修复的缺损处，仅显示出很少的新骨形成。显微镜检查显示，超弹性骨支架首先被纤维组织逐渐包围，然后被新骨细胞包围。随着时间的推移，支架将逐渐被新骨完全替换，并结合植入的骨矿物质。

(责任编辑：admin)

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